信使RNA（mRNA）疫苗與蛋白藥物的成功極大推動(dòng)了核酸藥物與蛋白替代療法的發(fā)展。然而，線性mRNA的穩(wěn)定性和免疫原性以及外源蛋白本身的藥代限制，仍然制約著長(zhǎng)效、安全的蛋白替代治療。近年來(lái)，環(huán)狀RNA（circRNA）因其高穩(wěn)定性、低免疫原性以及可持續(xù)驅(qū)動(dòng)蛋白表達(dá)，被視為新一代蛋白替代療法的重要平臺(tái)。

circRNA：克服蛋白替代療法核心限制的新平臺(tái)

長(zhǎng)期以來(lái)，蛋白療法主要依賴(lài)外源蛋白或酶的直接補(bǔ)充（如酶替代治療、重組凝血因子），但其半衰期短、需頻繁給藥；而以線性mRNA驅(qū)動(dòng)體內(nèi)蛋白表達(dá)（如mRNA疫苗或編碼代謝酶的mRNA）則受限于mRNA穩(wěn)定性不足、需復(fù)雜修飾與遞送體系，并伴有免疫反應(yīng)和較高生產(chǎn)成本等問(wèn)題。

相比之下，環(huán)狀RNA為共價(jià)閉合、無(wú)5′/3′端的單鏈RNA，天然穩(wěn)定、難以被外切核酸酶降解，可實(shí)現(xiàn)更持久的體內(nèi)蛋白表達(dá)。因此，circRNA被視為有望在多個(gè)需要持續(xù)蛋白補(bǔ)充的適應(yīng)癥中替代傳統(tǒng)蛋白藥和mRNA療法，包括血友病、代謝性疾病與囊性纖維化等。

圖1 由circRNA編碼的多肽參與脂質(zhì)代謝調(diào)控[1]

結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，表達(dá)持久

線性mRNA易被外切核酸酶快速降解，即便經(jīng)過(guò)帽子結(jié)構(gòu)、poly(A)尾和修飾仍難以維持長(zhǎng)期表達(dá)；相比之下，circRNA因無(wú)自由末端而具備顯著更高的穩(wěn)定性。

工程化circRNA在VLP/LNP遞送下可產(chǎn)生更平滑、長(zhǎng)尾的蛋白表達(dá)曲線，持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)超線性mRNA，并優(yōu)于需頻繁給藥的外源蛋白療法。

免疫原性低，安全性高

線性mRNA即使通過(guò)修飾減弱免疫激活，仍可能被TLR7/8、RIG-I等受體識(shí)別，引發(fā)免疫反應(yīng)。相比之下，circRNA由于閉環(huán)結(jié)構(gòu)接近內(nèi)源RNA，具有更低的免疫原性，能夠有效減少免疫激活和抗藥抗體（ADA）風(fēng)險(xiǎn)。

翻譯效率高，蛋白產(chǎn)量高

工程化circRNA通過(guò)優(yōu)化5′/3′UTR、IRES元件及翻譯適配體，能夠大幅提升蛋白表達(dá)，并在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中優(yōu)于相應(yīng)mRNA。最新的自剪接/自環(huán)化技術(shù)與IRES調(diào)節(jié)策略，為高表達(dá)、持久型蛋白替代療法提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

可規(guī)?；a(chǎn)

circRNA可通過(guò)自環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)相對(duì)簡(jiǎn)化且可放大的制備流程。與需針對(duì)不同蛋白分別進(jìn)行工藝優(yōu)化的傳統(tǒng)蛋白生產(chǎn)路徑相比，circRNA平臺(tái)具有更高的工藝通用性，可在既定體系內(nèi)快速替換編碼序列而保持生產(chǎn)流程的連續(xù)性與穩(wěn)定性。

盡管circRNA作為治療性RNA平臺(tái)仍處于早期發(fā)展階段，但已有多款藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，顯示出其在安全性、穩(wěn)定性與治療持久性方面的潛在優(yōu)勢(shì)。

轉(zhuǎn)錄本生物推進(jìn)的RXRG001是國(guó)際上首批進(jìn)入臨床的circRNA藥物之一，已在2024年獲得FDAIND批準(zhǔn)，進(jìn)入I/IIa期臨床。這是circRNA在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)膜蛋白以修復(fù)器官功能的首個(gè)臨床驗(yàn)證案例，為circRNA在蛋白替代療法的實(shí)際可行性提供關(guān)鍵證據(jù)。

環(huán)碼生物的HM2002是全球首批進(jìn)入臨床的circRNA注射液之一，已獲得NMPA/FDAIND許可，目前處于臨床I期。這是circRNA首次用于心血管疾病和組織再生領(lǐng)域的臨床嘗試，展示circRNA在大病種中的商業(yè)化潛力。

此外，最新研究顯示，多支國(guó)內(nèi)外團(tuán)隊(duì)已在骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤、糖尿病創(chuàng)面與脊髓損傷、視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病治療、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥治療等模型中成功應(yīng)用circRNA遞送平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)優(yōu)于線性mRNA的持續(xù)蛋白表達(dá)、組織修復(fù)與免疫調(diào)控效果，進(jìn)一步確立了circRNA作為新一代治療性RNA的跨疾病潛力。

1）在針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變機(jī)制的研究背景下，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越中心與中南大學(xué)聯(lián)合上海市第六人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)利用circMSI2與circSOX5調(diào)控Musashi2等關(guān)鍵因子，顯著改善軟骨損傷并延緩OA進(jìn)展。

圖2 基于ivcRNA的治療通過(guò)補(bǔ)償MSI2緩解DMM小鼠OA表型的示意圖[2]

2）面對(duì)糖尿病潰瘍修復(fù)緩慢的臨床難題，南方醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用LNP遞送circFGF2，實(shí)現(xiàn)持續(xù)FGF2表達(dá)并顯著加速創(chuàng)面血管生成與愈合。

圖3 基于環(huán)狀RNA的治療加速糖尿病創(chuàng)傷愈合示意圖[3]

3）在脊髓損傷神經(jīng)再生受限的背景下，美國(guó)伊坎西奈山醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)通過(guò)LNP遞送circSox2、circAscl1與circGDNF，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)、降低瘢痕形成并恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，療效優(yōu)于mRNA。

圖4 脊髓損傷的小鼠經(jīng)CROSS治療后膀胱和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[4]

展望

總體而言，當(dāng)前關(guān)于circRNA在蛋白替代療法中的研究已從基礎(chǔ)概念與體外驗(yàn)證，逐步走向動(dòng)物模型和早期臨床前平臺(tái)。隨著工程化技術(shù)、遞送體系和安全性評(píng)估框架的成熟，circRNA有望在罕見(jiàn)病、慢性炎癥與腫瘤免疫等多個(gè)領(lǐng)域，成為兼具高穩(wěn)定性、低免疫原性和可編程性的蛋白替代新平臺(tái)。

吉賽生物持續(xù)賦能circRNA療法發(fā)展

吉賽生物已構(gòu)建貫穿circRNA藥物全鏈條的核心技術(shù)平臺(tái)與服務(wù)體系——從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、序列設(shè)計(jì)，到成藥性評(píng)價(jià)、工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量研究直至GMP規(guī)?；a(chǎn)，構(gòu)建起真正的研發(fā)—生產(chǎn)一體化閉環(huán)。依托這一體系，吉賽生物為circRNA療法的創(chuàng)新開(kāi)發(fā)提供全程護(hù)航，加速前沿技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床與產(chǎn)業(yè)化。

參考文獻(xiàn)

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[4] Li H, Zhang Y, Zhong Y, Guo K, Du S, Xue Y, et al. Aminophosphonate-derived lipid nanoparticles enable circular RNA delivery for functional recovery after spinal cord injury. Mater Today. 2025 Oct 16. doi:10.1016/j.mattod.2025.10.005. Epub ahead of print.